Title: Genetics of frontotemporal lobar degeneration: An up-date and diagnosis algorithm
Abstract: The last decade marked a turning point in the knowledge of frontotemporal lobar degenerations (FTLD). Major discoveries were made with the identification of TDP-43 and FUS, two novel key players in FTLD. The growing number of FTLD genes has considerably changed our clinical practice. The high intrafamilial variability of phenotypes underlines the necessity of a careful interview concerning the family history, regarding FTLD diseases, but also other neurodegenerative and extra-neurological disorders. Knowledge of the different genetic forms of FTLD and their associated phenotypes become essential to propose appropriate genetic diagnosis to the patients, and deliver accurate genetic counseling to their families. We propose an algorithm based on four criteria to help to pinpoint the genetic cause of FTLD: Presence of ALS in the patient or family; age at onset of FTLD; progranulin plasma level; and other disorders present in the patient or family. Presence of ALS is strongly indicative of a C9ORF72 expansion; a very early age at onset (< 50 years), parkinsonism and oculomotor dysfunction are indicative of MAPT mutations; whereas hallucinations, CBDS and PNFA are indicative of PGRN mutations. A C9ORF72 repeat expansion should be searched for therefore in patients with FTLD-ALS, followed by sequencing of exon 6 of TARDBP gene in negative cases. Since C9ORF72 expansions are as frequent as PGRN mutations in patients with pure FTLD, both should be investigated, except in early familial FTLD (< 50) where MAPT mutations should be searched for first. VCP, SQSTM1 and hnRNPA2B1 gene-sequencing could be proposed in patients or families presenting 'multisystem proteinopathy'. The genes currently identified explain 50–60% of familial forms of FTLD. The identification of new FTLD genes involved remains a major challenge to gain further insight into the pathology and even better clarify the classification of FTLD in the future. La dernière décennie a marqué un tournant dans nos connaissances sur les dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT). Des découvertes majeures ont été réalisées avec l'identification de TDP-43 et FUS, deux protéines présentes dans les inclusions neuronales de ces pathologies, et la découverte d'un nombre croissant de gènes responsables de formes familiales de DLFT. Ces nouvelles connaissances devraient changer considérablement notre pratique clinique. La variabilité phénotypique intrafamiliale souligne la nécessité d'un entretien attentif sur l'histoire familiale de DLFT mais aussi d'autres pathologies neurodégénératives voire même de pathologies extraneurologiques. La connaissance des différentes formes génétiques de DLFT et des phénotypes associés à chacun des gènes connus devient indispensable pour proposer un diagnostic génétique aux patients et un conseil génétique approprié à leurs familles. Nous proposons un algorithme basé sur quatre critères pour aider à identifier la cause génétique de DLFT : la présence de SLA chez le patient ou dans sa famille ; l'âge d'apparition de DLFT ; le dosage plasmatique progranuline ; et les autres pathologies présentes chez le patient ou dans sa famille. La présence d'une SLA est fortement évocatrice d'une expansion hexanucléotidique du gène C9ORF72 ; un âge de début précoce (< 50 ans), l'association à un syndrome parkinsonien ou à une atteinte oculomotrice sont évocateurs de mutations MAPT, tandis que des hallucinations, un syndrome de dégénérescence corticobasale ou d'aphasie progressive non fluente doivent évoquer une mutation du gène PGRN. Une expansion du gène C9ORF72 doit donc être recherchée prioritairement chez les patients atteints de DLFT-SLA, suivie par séquençage de l'exon 6 du gène TARDBP dans les cas négatifs. Chez les patients atteints de DLFT sans SLA, les expansions C9ORF72 sont aussi fréquentes que les mutations PGRN, les deux gènes doivent être étudiés, sauf dans les formes familiales précoces (< 50) où les mutations MAPT peuvent être recherchées en premier. L'analyse des gènes VCP, SQSTM1 et hnRNPA2B1 devrait être proposée chez les patients ou dans les familles présentant une « protéinopathie multisystémique ». Les gènes actuellement identifiés expliquent 50 à 60 % des formes familiales de DLFT ; l'identification de nouveaux gènes permettra d'améliorer nos connaissances sur les biologiques et mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces pathologies et d'affiner encore la classification des DLFT à l'avenir.
Publication Year: 2013
Publication Date: 2013-10-01
Language: fr
Type: review
Indexed In: ['crossref', 'pubmed']
Access and Citation
Cited By Count: 40
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